Beckwith-Wiedemann-Syndrom

Klinische Symptomatik

Die wichtigsten diagnostischen Merkmale des Beckwith-Wiedemann-Syndroms (BWS) sind die Makroglossie, die Makrosomie, Defekte der Abdominalwand (z. B. Nabelhernie), Hemihyperplasie, eine Organomegalie und eine Nephropathie. Die Makrosomie und Makroglossie sind meist bereits bei Geburt vorhanden, können sich aber auch erst postpartal manifestieren. Das beschleunigte Wachstum sistiert um das 7.-8. Lebensjahr. Die Hemihyperplasie kann Körpersegmente oder nur einzelne Organe betreffen.

Peri- und postpartal findet man in 50 % der Fälle ein Polyhydramnion und eine Frühgeburtlichkeit. Die Plazenta ist meist sehr groß (doppeltes Volumen), die Nabelschnur deutlich lang. Die postpartale Periode kann durch rezidivierende Hypoglykämien und eine Kardiomyopathie kompliziert sein.

Zur klinischen Diagnosestellung hat man sich auf das Vorliegen von zwei Hauptsymptomen und einem Nebensymptom geeinigt.

• Positive Familienanamnese für BWS
• Makrosomie (> 97. Perzentile)
• Strukturelle Veränderung der Ohrmuschel, Kerbe im Ohrläppchen oder "Pits"
• Makroglossie
• Defekte der Abdominalwand, Omphalozele
• Intraabdominelle Viszeromegalie von mindestens einem Organ (Leber, Milz, Niere, Nebenniere, Pankreas)
• Embryonaler Tumor: Wilms-Tumor, Hepatoblastom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom in der Kindheit
• Hemihyperplasie
• Nephropathie: Nephrocalzinose, Nephromegalie
• Gaumenspalte

• Polyhydramnion
• Frühgeburtlichkeit
• Naevus flammeus
• Hämangiom
• Mittelgesichtshypoplasie
• Kardiomegalie, Vitien
• Rektusdiastase

Monozygote Zwillinge sind meist diskordant für BWS.

Genetik

Die Mehrheit der Fälle tritt sporadisch auf, nur ca. 15 % aller Beckwith-Wiedemann Patienten findet man familiär gehäuft. Die Genregion für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom liegt auf Chromosom 11p15. Beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom werden in dieser Genregion unterschiedliche zytogenetische bzw. molekulargenetische Veränderungen beobachtet. Das Wiederholungsrisiko für weitere Kinder hängt ganz wesentlich vom jeweiligen Mutationstyp ab und muss im Einzelfall abgeschätzt werden.

Zytogenetisch nachweisbare Ursachen:

1-2 % der Patienten weisen eine strukturelle Veränderung in 11p15 auf, die durch eine konventionelle Chromosomenanalyse nachweisbar ist.

Molekulargenetisch nachweisbare Ursachen:

Uniparentale Disomie

Ca. 20 % der Beckwith-Wiedemann Patienten weisen eine paternale uniparentale Disomie 11p15 auf. Dies bedeutet, dass in dieser Region das maternale (mütterliche) Allel verloren gegangen ist, im Gegensatz hierzu ist das paternale (väterliche) Allel dupliziert. Kinder mit einer uniparentalen Disomie 11 weisen häufiger eine isolierte Hemihyperplasie auf, ebenso ist das Risiko für einen Wilms-Tumor erhöht.

Mutationen im Gen CDKN1C

In ca. 20-40 % der familiären Fälle können CDKN1C-Mutationen nachgewiesen werden. Diese Mutationen werden in den meisten Fällen mit einer Nabelhernie und einem gespaltenen Gaumen in Kombination mit einer positiven Familienanamnese gefunden.

Methylierungsdefekt in der ICR2 (DMR2)-Region (KCNQ1)

In ca. 55-60 % der Beckwith-Wiedemann Fälle ist eine Hypomethylierung der Imprinting-Region DMR2 nachweisbar. Für diese Patienten besteht keine relevante Risikoerhöhung für einen Wilms-Tumor, wohl aber für andere embryonale Tumore. Betroffene diskordante monozygote Zwillinge weisen häufig einen Methylierungsdefekt auf.

Methylierungsdefekt in der ICR1 (DMR1)-Region (H19)

Ca. 2-7 % der Patienten haben eine Hypermethylierung der Imprinting-Region H19, es besteht eine Risikoerhöhung für Wilms-Tumore.