CANVAS / RFC1-assoziierte Ataxie-Syndrome, OMIM 102579

Klinische Symptomatik

CANVAS (Zerebelläre Ataxie, Neuropathie, vestibuläre Areflexie Syndrom) ist eine langsam progrediente Erkrankung des Erwachsenenalters mit einer zerebellären, vestibulären und propriozeptiven Funktionsstörung. Erste Symptome treten häufig erst in der fünften oder sechsten Lebensdekade auf. Die Erkrankung beruht auf der biallelischen Repeat-Expansion im RFC1-Gen:

• Zerebelläre Funktionsstörung mit Gang- und Extremitätenataxie, im weiteren Verlauf Dysarthrie und Dysphagie. Bildgebung: Vermis-betonte zerebelläre Atrophie.
• Vestibuläre Funktionsstörung (bilaterale Vestibulopathie) mit Beeinträchtigung des Vestibulookulären Reflexes (VOR). Weiterhin vestibuläre Untererregbarkeit in der Videookulographie oder Videonystagmographie.
• Affektion der Hinterstrangganglien (sensorische Neuronopathie) mit Beeinträchtigung von Vibrations- und Lageempfinden. Neurophysiologisch nicht-längenabhängiger Ausfall der sensiblen Nervenleitung bei normaler motorischer Neurografie.

Klinische Trias CANVAS (nach Cortese et al., 2019)

Mögliche zusätzliche Symptome: chronischer Husten (häufiges Frühsymptom Jahre vor Ataxiebeginn), autonome Mitbeteiligung (orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Dysmotilität, Blasen- und Sexualfunktionsstörung), unterschiedliche Bewegungsstörungen (Bradykinesie, Chorea, Dystonie).

Das phänotypische Spektrum der RFC1-assoziierten Ataxie-Syndrome ist breit und sollte differentialdiagnostisch auch berücksichtigt werden bei:

• isolierter zerebelläre Ataxie auch im höheren Lebensalter (bis zu 20% bei spätmanifester sporadischer Ataxie; Cortese et al., 2019);
• anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie einer Multisystematrophie des zerebellären Typs (MSA-C);
• hyperkinetischen/dystonen Bewegungsstörungen;

       und

• sensorischer Neuropathie: Biallelische RFC1-Expansionen wurden kürzlich auch bei über 30% der Patienten mit einer axonalen rein sensorischen Neuropathie identifiziert (Currò et al. Brain, 2021)

Genetik

Die Ursache des CANVAS ist die biallelische Expansion eines Pentamer-Repeats innerhalb eines Alu-Elements in Intron 2 des RFC1-Gens (Rafehi et al., 2019; Cortese et al., 2019). Meistens findet sich auf mindestens einem Allel die Expansion eines (AAGGG)_n-Motivs (Founder-Haplotyp mit hoher Allelfrequenz von 0,03). Darüber hinaus wurden weitere pathogene Allele mit einer Expansion anderer Repeat-Motive im gleichen Locus beschrieben: (a) ACAGG (Scriba et al., 2020; Tsuchiya et al., 2020) und (b) (AAAGG)_10-25(AAGGG)_exp(AAAGG)_4-6 (Beecroft et al., 2020). Die Erkrankung folgt einem autosomal rezessiven Erbgang.

Der diagnostische Nachweis eines pathogenen Alles erfolgt über eine Fragmentlängenbestimmung und Sequenzanalyse des RFC1-Repeats auf einer Oxford Nanopore Gridion Platform im Rahmen des ONT Repeat Assays Ataxien.

Literatur:

Rafehi et al., 2019; PMID 31230722, Cortese et al., 2019; PMID 30926972, Scriba et al., 2020; 33103729, Tsuchiya et al., 2020; PMID 32694621, Beecroft et al., 2020; PMID 32851396, Montaut et al, 2021; PMID 33666721, Terryn et al., 2020; PMID 33636721, Traschütz et al., 2021; 33495376, Meindl et al., 2020; 32367146, Dominik et al., 2021; PMID 32910249, Gisatulin et al., 2020; PMID 32873692, Nakamura et al., 2020; PMID 32066831