Frühkindliche (Hepato)Enzephalopathie / mtDNA Depletionssyndrome

Klinische Symptomatik

Mitochondriale DNA-Depletions-Syndrome (MtDNA Maintenance Defekte)

Depletion der mitochondrialen DNA bis auf wenige Prozent des normalen Gehaltes findet sich beim sogenannten mitochondrialen Depletions-Syndrom. Erkrankungen, die mit qualitativen Defekten der mtDNA (mtDNA-Deletionen) oder quantitativen Defekten (mtDNA-Depletion) einhergehen, werden auch zu „mtDNA maintenance“ Erkrankungen zusammengefasst. Eine mtDNA-Depletion ist die häufigste Ursache frühkindlicher (Hepato)Enzephalopathien mit kombinierten Atmungskettendefekten. Verschiedene klinische Verlaufsformen werden durch pathogene Varianten in unterschiedlichen nukleären Genen verursacht und entsprechend ihrer klinischen Symptomatik eingeteilt:

• Die hepatische Form (Hepatoenzephalopathie) wird häufig durch genetische Veränderungen des Gens DGUOK verursacht. Auch pathogene Varianten in den Genen MPV17, TWNK und TFAM wurden bei der hepatischen Form der mtDNA-Depletion identifiziert. Der assoziierte Atmungskettendefekt ist meistens im Skelettmuskel nachweisbar, in einigen Fällen konnte er jedoch isoliert nur im Lebergewebe nachgewiesen werden. Relativ häufig wurden autosomal-rezessive Varianten im Gen POLG bei mehreren Patienten mit Alpers-Syndrom (therapieresistente Epilepsie, Hepatopathie und kortikale Blindheit) beschrieben. Bei diesen Patienten können die Atmungskettenenzyme im Muskel nur eine leichte Aktivitätsverminderung oder normale Aktivität zeigen, da überwiegend Gehirn und Leber betroffen sind.
• Bei der myopathischen Form ist das Hauptsymptom eine frühkindliche Myopathie, häufig begleitet von hohen CK-Werten. Pathogene Varianten im nukleären Gen TK2, MGME1 oder RRM2B sind hier häufig die Ursache der mtDNA-Depletion.
• Bei der enzephalomyopathischen Form der mtDNA-Depletion kommen verschiedene Gene als Kandidatengene in Frage wie z.B. POLG, TWNK, TK2, RRM2B, SUCLA2 und SUCLG1. Seltener wurden pathogene Varianten in den Genen MGME1, RNASEH1, ABAT, FBXL4 und OPA1 nachgewiesen.
• Bei Patienten mit schwerer früh-infantiler Laktatazidose, muskulärer Hypotonie und Tubulopathie oder Enzephalomyopathie wurden pathogene Varianten im p53-kontrollierten Gen RRM2B beschrieben.
• Die Abklärung bei klinischem V.a. auf eine mtDNA Maintenance Erkrankung erfolgt mittels Panel- bzw. Exomanalyse.